OS PEGO UN BUEN ARTIUCLO EXTRAIDO DE: http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S1315-25562005000100003&script=sci_arttext&tlng=pt
Introducción
Cryptosporidium es un protozoario parásito perteneciente al Phylum Apicomplexa, intracelular obligado, monoxeno, con fases de reproducción sexual y asexual que ha sido ampliamente estudiado en la escala de vertebrados, incluida la especie humana. Se ha establecido que sus ooquistes son los más pequeños de los coccidios y se describen dos tipos: uno de pared gruesa que sale al exterior con las heces, resistente y transmisible por vía oral y el otro de pared delgada que posee una unidad de membrana simple, responsable de la infección endógena o autoinfección.
La fase sexual ha sido muy bien estudiada por (Goebel y Braendler, 1982) quienes proporcionan una descripción detallada de la ultraestructura de la microgametogonia, microgametos, macrogametos y del inicio de la fecundación en ratones experimentalmente infectados, confirmando la localización intracelular y extracitoplasmática de Cryptosporidium [1].
Los estadíos del ciclo de vida del parásito incluyen ooquistes maduros e inmaduros, esporozoítos, trofozoítos, esquizontes tipo I (de primera generación), esquizontes tipo II (de segunda generación), merontes o gamontes, merozoítos, progametocitos que son los precursores de las células sexuales diferenciadas, llamadas microgametocitos y macrogametocitos además de cigotos. Actualmente se acepta que el género Cryptosporidium incluye aproximadamente 15 especies [2].
Este parásito es el causante de la criptosporidiosis, enfermedad considerada principalmente una parasitosis gastrointestinal cuya principal vía de contagio es la fecal-oral siendo el agua un importante agente para su diseminación [2,3]. En esta infección el estado inmunológico del individuo afectado es fundamental, siendo las especies pertenecientes a este género responsables de cuadros gastrointestinales y la severidad va a depender de varios factores: del hospedador, como son competencia inmunitaria, edad y estado nutricional, del número de parásitos causantes de la infección y del medio ambiente, ya que los ooquistes mantienen su infectividad durante un tiempo relativamente largo [2].
Aspectos históricos
Cryptosporidium spp. fue descrito por Ernest Edward Tyzzer en 1907; en 1910 se propuso Cryptosporidium muris el cual fue descrito detalladamente y en 1912 se reporta Cryptosporidium parvum con estadíos de desarrollo sólo en el intestino delgado de ratones y ooquistes pequeños [4]. Slavin en 1955 reporta Cryptosporidium meleagridis en pavos [2]; en 1971 Cryptosporidium spp. fue reportado asociado a diarreas de bovinos por Panciera et al [5]. En 1976, casi simultáneamente Nime et al. y Meisel et al., reportan criptosporidiosis en humanos [6,7]. En 1977 Brownstein et al. informan por primera vez en forma completa Cryptosporidium en reptiles [8]. En 1982, son reportados por “Centres for Diseases Control” de EE.UU. los casos de 21 hombres con criptosporidiosis y SIDA en seis ciudades (Goldfarb et al) [9]. En 1987 Báez de Borges et al., estudian la criptosporidiosis en Venezuela [10]. En 1990, ocurre la aplicación de técnicas moleculares en la identificación de especies lo que contribuye a la clasificación, complejidad y conocimiento de especies y especificidad de hospedadores de Cryptosporidium [2]. En 1990, también se reportan aspectos epidemiológicos de la criptosporidiosis en humanos [11] y en 1991, Current & Garcia establecen la criptosporidiosis como una de las infecciones entéricas más comunes en el humano [12]. En 1993 Cryptosporidium es reconocido como problema de salud pública asociado al agua de tomar en EE UU [13]. En 1995, Bruzual y Arcay estudian la criptosporidiosis experimental y la influencia de agentes inmunosupresores sobre el ciclo biológico de Cryptosporidium y la diseminación tisular [14,15]. En 2001 Chacín-Bonilla reporta estudios realizados en el Estado Zulia que sugieren que la transmisión antroponótica es dominante, lo que favorece el predominio del genotipo humano [16]. En 2002, Arcay señala a Cryptosporidium como agente ubicuo en la naturaleza debido a asociaciones ecológicas y al agua como su principal agente de diseminación [3].
Epidemiología
Cryptosporidium spp. puede iniciar la infección en una amplia variedad de especies de mamíferos. Terneros, corderos y cochinillos lactantes parecen ser los hospedadores reservorio más comunes [17].
El periodo de prepatencia (tiempo entre la infección y la eliminación de ooquistes), varía de 2 a 14 días, en la mayoría de los animales domésticos [17], mientras que el periodo de patencia (duración de la excreción de ooquistes), es variable dentro de las diferentes especies de hospedadores, desde varios días a varios meses. En humanos inmunocompetentes, estimando la fecha de infección accidental, se ha calculado un periodo de prepatencia entre 5 y 28 días, con una media de 7,2 días y un periodo de patencia que puede oscilar entre 8 y 31 días, aunque pudiera prolongarse de forma intermitente. En los pacientes con SIDA la eliminación de ooquistes puede ser indefinida [17].
La dosis infectiva 50 de Cryptosporidium spp. en humanos, es aproximadamente de 132 ooquistes, aunque un voluntario fue infectado con tan solo 30. Parece que tanto el hombre como los animales tienen distintos grados de susceptibilidad a este parásito y el inóculo probablemente puede variar de un individuo a otro [17-19].
La mayoría de los parásitos que viven en el lumen intestinal y son patógenos para el humano, infectan el aparato gastrointestinal y ocasionan diarrea como, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Dientamoeba fragilis, Giardia intestinalis, Cryptosporidirum spp., Isospora belli, Ciclospora cayetanensis y microsporidias.
Cryptosporidium spp. es altamente transmisible e infectante en el medio familiar, con tasas de transmisión similares a las de otros patógenos entéricos como Shigella spp. [11,20-22].
En las guarderías se produce la diseminación de una persona a otra por la vía fecal-oral y en muchos brotes ocurridos a gran escala, la transmisión ocurre por agua contaminada [10,11,21,23] Se estima que en el brote de Milwaukee se infectaron casi 400.000 personas y fallecieron 7, siendo la epidemia más importante transmitida por agua en EE.UU. [13,20].
Se estima que es posible encontrar ooquistes de Cryptosporidium spp. en aproximadamente el 90% de las muestras de aguas residuales, en el 75% de las aguas fluviales y en el 28% del agua potable [20].
La criptosporidiosis se transmite a través de heces de humanos o de animales infectados y de agua o alimentos contaminados por heces portadoras de los ooquistes. Los casos leves son comunes en granjeros. En el caso de personas de alto riesgo como es el caso de sujetos inmunocomprometidos o en las edades extremas de la vida, es necesario evitar contacto con heces de animales y prestar atención especial a las condiciones sanitarias [17,18,20,21].
Cryptosporidium spp. se encuentra en el intestino de muchas aves y mamíferos. También se sabe que es parásito de roedores, aves de corral, monos, bovinos y otros hervívoros [24]. Antes, los epidemiólogos pensaban que la mayor parte de las infecciones en humanos se adquirían de cachorros de perros, gatos, roedores, peces, ganado bovino y otros herbívoros. Sin embargo, la evidencia que se deriva de mejores métodos para detectar el microorganismo y así los brotes de criptosporidiosis, indican que la contaminación de humano a humano es un medio importante de transmisión. También se han descrito casos de infección cruzada intrahospitalaria [11,12,16,17,22,23,25-27].
La forma infecciosa de Cryptosporidium spp. es el ooquiste y los organismos encargados de la salud pública hallaron que los microorganismos en esta etapa son extraordinariamente resistentes a las técnicas usuales de filtración y cloración del agua destinada a consumo humano [11,17-20,22,23].
Cuando los animales infectados defecan, se eliminan al ambiente ooquistes produciendo así un problema de salud pública por el hecho de que los ooquistes solo tienen 4 a 6 mm de diámetro, demasiado pequeños como para ser eliminados con facilidad por los filtros de arena que se emplean en las plantas de tratamiento de agua; además, Cryptosporidium spp. es extremadamente resistente a desinfectantes como el hipoclorito de sodio (cloro doméstico) [2]. El problema se agudiza aún más por la baja dosis infectante requerida, alrededor de 10 a 100 ooquistes, y por el hecho de que en un ambiente húmedo los ooquistes pueden mantenerse viables durante 2 a 6 meses [2,11,20,23]. La supervivencia de los ooquistes disminuye con las temperaturas extremas y con la desecación. La congelación a –20ºC durante 72 horas [11,20,23] o mediante calentamiento hasta 45-55ºC durante 20 minutos reducen considerablemente la infectividad. La desecación a temperatura ambiente de una suspensión acuosa de ooquistes durante 4 horas elimina la viabilidad y se ha demostrado que la mayoría de los desinfectantes de uso doméstico y en otros ambientes como el hospitalario y en guarderías infantiles, tienen poco efecto sobre los ooquistes de Cryptosporidium spp.[11,23,28-33].
Un estudio epidemiológico de la criptosporidiosis durante 10 años en una población con SIDA del condado de Los Ángeles, California, EE.UU. que abarcó casi 17.000 sujetos, reportó una incidencia global del 3,8% [34,35].
Hasta 1982 sólo se habían publicado entre 7 y 11 casos en humanos [17,18]. A partir de 1983 se produce el despegue del estudio del conocimiento de este patógeno emergente con el advenimiento del SIDA que había hecho su aparición en Junio de 1981 en EE.UU. [20].
Los pacientes con SIDA presentan gastroenteritis por agentes etiológicos diversos: bacterianos, parasitarios, virales y micóticos. Los géneros de protozoarios parásitos generalmente incluyen coccidios (Cryptosporidium, Cyclospora cayetanensis e Isospora), por lo menos dos géneros diferentes de microsporidios (Enterocytozoon y Encephalitozoon), Giardia y Entamoeba [36,37]. Giardiasis y amibiasis se asocian a factores de riesgo como viajes a zonas endémicas y prácticas sexuales oro-anales; criptosporidiosis y microsporidiosis tienen amplia distribución y son complicaciones tardías típicas del SIDA [37].
Fisiopatología
Aún no se comprende a la perfección el mecanismo por el que Cryptosporidium spp. produce diarrea en el humano. La arquitectura de las vellosidades de la mucosa intestinal usualmente permanece normal, pero pueden ocurrir alteraciones histológicas inespecíficas. Se ha observado atrofia leve o moderada de las vellosidades, aumento de tamaño de las criptas e infiltrado inflamatorio de la lámina propia, con polimorfonucleares, linfocitos y células plasmáticas [18,38-40]. En infecciones severas pueden observarse anormalidades morfológicas duodenales intensas, con aplastamiento de las vellosidades [18,40]. La susceptibilidad aumentada de los enfermos de SIDA a la criptosporidiosis grave evidencia la importancia del sistema inmunitario [18,40].
La diarrea podría ser debida a mala absorción debida a la atrofia de las vellosidades intestinales con la consiguiente disminución del área de absorción y de las enzimas del borde en cepillo de los enterocitos. La absorción alterada de grasas y carbohidratos puede desempeñar un papel [40,41], especialmente en los pacientes con SIDA.
La diarrea acuosa voluminosa que se observa, especialmente en pacientes inmunodeficientes y su persistencia después de eliminar la ingesta oral, así como la infrecuente presencia de eritrocitos y leucocitos en heces [18,42,42], hablan a favor de la posibilidad de un mecanismo secretor mediado por una toxina.
Entre los parásitos implicados en las diarreas de tipo toxigénicas, a pesar de no haber sido demostrada la producción de enterotoxina tenemos a Cryptosporidium spp.
La mayor parte de los datos que se conocen sobre la fisiopatología de la criptosporidiosis en hospedadores inmunocompetentes, han sido obtenidos de estudios del modelo de infección por Cryptosporidium spp. en cerdos neonatos [17,44,45], en ileon de conejo [46] y en hospedadores inmunocomprometidos, destacan los estudios de Bruzual en roedores [14]. A partir de estos estudios se han postulado los siguientes mecanismos: los esporozoítos y merozoítos de Cryptosporidium spp. invaden los enterocitos, comprometiendo la absorción. Este hecho desencadena la hiperplasia de las células de la cripta y lleva el balance intestinal de absorción-secreción hacia el extremo secretor [43].
Además, el sistema inmunitario del hospedador, en respuesta mediada por citoquinas estimuladas por el parásito invasor, ejerce efecto amplificador sobre la respuesta secretoria. Los macrófagos que infiltran la lámina propia secretan factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el cual estimula los fibroblastos y otras células de la lámina propia para producir prostaglandina E2 (PGE2) la cual potencia la secreción de cloro (Cl-) e inhibe la absorción de cloruro de sodio (NaCl). En el caso de que la respuesta del hospedador fuese a predominio de infiltrado de linfocitos polimorfonucleares, tendríamos estimulación de la síntesis de prostaglandinas y otros productos derivados de los neutrófilos como radicales libres de oxígeno o inter-mediarios de monofosfato de adenina monocíclico (AMPc), los cuales también estimulan la secreción intestinal [18,38,43,45-47].
La fisiopatología de la criptosporidiosis intestinal podría explicarse mediante un efecto complejo mediado por un transporte epitelial alterado y efectos sobre los elementos de la submucosa intestinal. Todavía quedan muchas interrogantes como: ¿Cuál es la señal que envían los enterocitos para que se produzca la infiltración inflamatoria en la lámina propia? ¿Cómo el daño al enterocito desencadena la hiperplasia de las células de la cripta? ¿Mediante qué mecanismos la infección por Cryptosporidium spp. estimula la secreción de Cl- y altera la absorción electrogénica y electroneural del Na+? ¿El parásito invasor daña la membrana cuando los merozoítos emergen de la célula infectada o, por el contrario, la membrana del enterocito sufre daño previo mediado por algún metabolito parasitario? ¿Qué papel juega el sistema inmunitario del hospedador en el daño al enterocito? ¿Existen cepas de Cryptosporidium spp. con diferentes grados de virulencia? [18].
El proceso podría resumirse de la siguiente manera: los esporozoítos y merozoítos de Cryptosporidium spp. invaden el epitelio a cargo de la absorción en el ápice de las vellosidades intestinales e inutilizan los enterocitos parasitados. Este evento, desencadena la hiperplasia de las células de la cripta para reemplazar el epitelio dañado y se produce un infiltrado inflamatorio en la lámina propia subyacente. La combinación de daño a los enterocitos encargados de la absorción y la hiperplasia de las células de la cripta secretoras de Cl-, dirige el balance intestinal de absorción-secreción hacia el extremo secretor. Luego, el sistema inmunitario del hospedador, probablemente mediante la producción de citoquinas estimuladas por el parásito pudiera producir amplificación de la respuesta secretoria. Los macrófagos del infiltrado inflamatorio mediante la secreción de factor de necrosis tumoral-alfa podrían estimular los fibroblastos y otras células de la lámina propia para secretar prostaglandina E2, la cual tiene efecto estimulador de la secreción de cloro e inhibe la reabsorción de NaCl. En forma alternativa, si la respuesta del hospedador es a predominio de los polimorfonucleares, la síntesis de prostaglandinas y otros derivados de los neutrófilos (como por ejemplo radicales libres de oxígeno o AMPC podrían estimular también la secreción intestinal) [38].
Así, la fisiopatología de la criptosporidiosis se explicaría mediante una relación compleja de mecanismos alterados de transporte celular y efectos del parásito o sus metabolitos en las células del infiltrado de la submucosa.
Respuesta inmunitaria
Una variedad de mecanismos de defensa han sido implicados en la resistencia o susceptibilidad del hospedador a la infección por Cryptosporidium spp. en la modulación y erradicación de infecciones activas, así como en la adquisición de protección ante nuevas infecciones por este parásito [17,24].
La infección por Cryptosporidium spp. en el hospedador inmunocompetente es generalmente autolimitada y deja en el sujeto inmunidad sólida ante la re-infección. Todo lo contrario ocurre en el paciente con deficiencias linfocitarias o de gammaglobulinas, congénitas o adquiridas, donde pudieran ocurrir infecciones graves crónicas; estos hechos sugieren que ambos mecanismos, celular y humoral de defensa están implicados en la resolución de la infección y en el desarrollo de la inmunidad. Otros factores inespecíficos como son, la edad y el estado nutricional del hospedador han sido asociados con susceptibilidad aumentada hacia la infección sintomática y la presentación crónica [17,24].
)iferentes especies de hospedadores han mostrado algún tipo de resistencia a la infección relacionada con la edad, lo que explicaría que la criptosporidiosis sea más frecuente y más severa en mamíferos neonatos y en pájaros que en adultos [48].
Numerosos estudios epidemiológicos reportan que las infecciones son más frecuentes en niños menores de 2 años [49]. Se desconocen los fundamentos de la resistencia del hospedador relacionados con la edad, pero pudieran explicarse por la madurez inmunitaria del sujeto.
Algún tipo de resistencia a la criptosporidiosis pudiera ser mediada por otros mecanismos indirectos de inmunidad inespecífica como por ejemplo el determinado por la flora intestinal madura. Estudios experimentales en ratones adultos mantenidos en ambientes estériles, a diferencia de ratones tratados con antibióticos, eran más susceptibles a la criptosporidiosis que los controles portadores de la flora intestinal madura [50]. En relación con la inmunidad humoral, se han detectado anticuerpos específicos en las fracciones de inmunoglogulinas IgG, IgM, IgA e incluso IgE en suero de fase aguda o convaleciente proveniente de pacientes con infección confirmada [51,52]. Anticuerpos específicos de los tipos IgA, IgM e IgG, han sido demostrados en sueros provenientes de terneros, corderos, ratones y pollos infectados por Cryptosporidium spp. en forma natural o experimental [24]. Usualmente los anticuerpos aparecen entre 8 y 15 días después de la infección. La mayor parte de la respuesta mediada por anticuerpos IgA e IgM fue transitoria, con duración de varias semanas, mientras que la respuesta mediada por IgG fue más persistente, con duración de varios meses. Inmunoglobulinas locales y del tipo secretorio han sido igualmente detectadas en la infección, e incluyen la presencia de IgA en secreción duodenal de pacientes [24,38].
Las infecciones persistentes y severas observables en los sujetos infectados por el VIH/SIDA y en roedores atímicos de experimentación [53] sugieren que los linfocitos T CD4+ son indispensables para controlar la infección y proteger contra las reinfecciones. En estos pacientes, la disminución de estas células parece también estar presente en la mucosa del intestino delgado donde ocurre la reacción inmunológica contra el parásito. Hallazgos recientes confirman estas observaciones demostrando la participación del sistema inmune mucosal en general y el sistema inmune intestinal en particular, lugar de mayor replicación viral, persistencia y pérdida de LT CD4+ en individuos infectados por VIH [54].
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